В кампании за Леона герой спасает копа-новичка, которому не повезло оказаться в городе, кишащем зомби, в первый день на службе. Это своеобразная отсылка к событиям Resident Evil 2 — тогда в аналогичной ситуации обнаруживал себя сам Леон.

Впервые Пирс Ниванс, напарник Криса Редфилда из соответствующей кампании, появился в манге «Обитель Зла: Желание Мархавы» — это первый персонаж серии, который перебрался из другой формы медиа в видеоигру, а не наоборот.

В японском сценарии Resident Evil 6 упомянуты теракты 11 сентября 2001-го года, но при переводе на английский язык отсылки к болезненной для американцев теме вырезали.

В оригинальном сценарии предполагалось, что Карла Радамес — один из клонов Ады Вонг. По мере развития сюжета выяснилось бы, что всего копий у героини четыре или пять, причём мы уже встречали их в прошлых частях серии. Однако разработчикам не разрешили реализовать эту идею, потому что до этого в мире Resident Evil не было даже намёка на технологию клонирования.

Изначально в Resident Evil 6 должен был умереть не Пирс Ниванс, а Крис Редфилд, но в итоге разработчики решили, что гибель столь важного персонажа будет казаться неуместной и нужной только для того, чтобы шокировать игроков, и изменили сценарий.

По словам продюсера игры Ёсиаки Хирабаяси (Yoshiaki Hirabayashi), в процессе разработки у авторов появилась идея упомянуть в Resident Evil 6 Альберта Вескера, однако (впереди спойлеры!) они не хотели «воскрешать» злодея, убитого в финале пятой части. Как раз в это время создатели трудились над персонажем по имени Джейк Мюллер, и в конце концов они решили сделать его сыном Вескера.