Чтобы правдоподобно изобразить в игре всевозможные раны и увечья, разработчики изучали реальные снимки искалеченных или умерших людей — например, фото застрелившегося человека. По словам Глена Скофилда, на душевном благополучии сотрудников это не отразилось — к шокирующим кадрам со временем привыкли. Полученные знания использовали для создания технологии, отвечающей за реалистичное расчленение и повреждение тел.

Один из ключевых создателей The Callisto Protocol — Глен Скофилд (Glen Schofield), автор Dead Space. По словам разработчика, концепция TCP родилась в 2019 году, когда он гулял по пустыне на курорте. Первым названием игры было Meteor Down. Сначала Скофилда смутило то, что его новая игра похожа на Dead Space, но переживать по этому поводу он не стал — дескать, своровать идею у самого себя не грех.

На этапе анонса создатели The Callisto Protocol утверждали, что действие игры происходит в одной вселенной с королевской битвой PUBG. Однако позже от идеи отказались — в мае 2022-го разработчики объявили, что вселенная у The Callisto Protocol всё-таки своя, отдельная, а с PUBG её объединяют лишь всевозможные пасхалки и отсылки.