В The Twin Snakes изменилось количество сеансов пыток, которые должен пережить Снейк, — в оригинальной Metal Gear Solid число зависит от уровня сложности, а в ремейке главного героя всегда пытают три раза.

По сравнению с оригинальной версией игры в Twin Snakes лаборатория Отакона претерпела косметические изменения. Вместо PlayStation на столе стоит GameCube с геймпадом WaveBird. Также в помещении появились статуэтки Марио и Йоши. Если выстрелить в Марио, Снейк восстановит часть здоровья, а если пальнуть в Йоши, тот пискнет.