Главным отличием четвертой части от третьей является смена главного героя. В то время, как Данте делал упор на использование различных боевых стилей, Неро полагается на свое оружие и свою демоническую руку, так называемый Devil Bringer.

Жители города Фортуна следуют монотеистическому культу — они поклоняются Темному Рыцарю Спарде.

Местом действия Devil May Cry 4 стал город-замок Фортуна, и прилегающий к нему лес.

Игра работает на движке MT Framework.

Игра выпущена для платформ PS3 и Xbox 360 одновременно, версия для PC вышла позже.

О разработке игры было объявлено в марте 2007 года.