После того, как Джек вывел всех «маленьких сестричек» из разрушенного Восторга, жизнь в городе почти закончилась. События игры разворачиваются спустя десять лет после сюжета оригинала. Погибший город теперь населяют только окончательно обезумевшие от жажды адама сплайсеры, которые стали еще более сильными и ловкими. Однако жизнь в городе неожиданно оживает, когда на сцене появляется «старшая сестра». Она ворует с побережья Атлантики маленьких девочек, превращает их в «маленьких сестричек» и отправляет собирать адам. Чтобы ее остановить Бриджит Тененбаум (именно изобрела способ собирать адам), пробуждает к жизни «большого папочку». Именно в его роли вам и предстоит пройти новую игру, спасая, ну или убивая несчастных «маленьких сестричек». В BioShock 2 разработчики обещают совершенно иной геймплей, массу нового оружия, интересные разрушительные плазмиды, а также изрядно похорошевшую графику и бодрый мультиплеер.